תפריט סגור

אסטקסנטין לטיפול במחלת הסרטן

תקציר

אסטקסנטין (ATX) הוא קרוטנואיד קסנטופיל אשר אושר על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (USFDA). הוא נמצא באופן נרחב באצות ובעלי חיים מימיים ובעל פעילות אנטי חמצנית עוצמתית. מחקרים קודמים גילו כי ATX, בעל תכונות נוגדות חמצון, מועיל כסוכן טיפולי למחלות שונות ללא תופעות לוואי או רעילות. בנוסף, ATX מראה גם יעילות פרה-קלינית נגד גידולים הן in vivo והן במבחנה במודלים שונים של סרטן.

מספר מחקרים פענחו כי ATX מפעילה את השפעתה האנטי-ריבולית, אנטי-אפופטוזיס ואנטי-פלישה באמצעות מולקולות שונות ומסלולים, כולל מתמר אותות ומפעיל שעתוק 3 (STAT3), גורם גרעיני kappa-light-chain-enhancer of תאי B מופעלים (NF-κB) וגמא של קולטן מופעל מתרבות peroxisome (PPARγ). מכאן ש- ATX מראה הבטחה רבה כסוכנים כימותרפיים בסרטן. כאן, אנו בוחנים את התחום המתקדם במהירות של ATX בטיפול בסרטן, כמו גם כמה מטרות מולקולריות של ATX.

מחקרים קודמים השתמשו ב- ATX כסוכן טיפולי נוגד חמצון במודלים של פגיעה מוחית [8,9,10] ומחלות לב וכלי דם [11,12]. יתר על כן, לפחות 8 מחקרים קליניים נערכו במחלות לב וכלי דם על מנת להעריך את המינון, הזמינות הביולוגית והבטיחות של ATX [13]. יש לציין כי לא דווחו עד כה תופעות לוואי משמעותיות של ATX.

בנוסף להשפעותיו האנטי-חמצניות החזקות, עדויות מצביעות על כך של- ATX יש יעילות אנטי סרטנית במספר סוגי סרטן, כולל סרטן הפה [14], סרטן שלפוחית ​​השתן [15], סרטן המעי הגס [16,17], לוקמיה [18] וקרצינומה הפטו -תאית [19,20]. על פי הדיווחים, ההשפעות האנטי-סרטניות של ATX מיוחסות להשפעותיו על התהליך הפתולוגי של תאים סרטניים באמצעות מגוון מסלולים, כולל אפופטוזיס, דלקת וצומת תאים.

פעילות כנגד הפצת תאים

היווצרות הגידול מאופיינת בריבוי מהיר של תאים סרטניים. תאים סרטניים מתרבים מקדם את פלישתו, נודדים ונדבקים לרקמת המטרה. צעדים אלה מאפשרים לתא הגידול להשיג פנוטיפ גרורתי. התפשטות תאים תלויה באותות המועברים על ידי גורמי גדילה וחלבוני הדבקה [21] ובדרך כלל מוסדרת על ידי מסלול איתות כגון חלבון קינאז מופעל מיטוגן (MAPK) ופוספטידילינוזיטיד 3-קינאזות (PI3K) [22,23,24,25] ]. תהליכי ההתפשטות ופלישה נוספת, הגירה והדבקה מחייבים סידור מחדש של שלד האקטין. הוא כולל שחרור של קשרים קיימים-מטריקס קיימים ויצירת קשרים חדשים של מצע אינטגרן [26]. חוקרים רבים בחנו את ההשפעה של ATX על התפשטות התאים בתאים סרטניים. שיר ואח '. [19] נצפתה ההשפעה האנטי-ריבוי של ATX נגד תאי CBRH-7919 (הפטומה אנושית), SHZ-88 (חזה חולדה) ולואיס (ריאות עכברים). הם דיווחו על קורלציה חזקה בין ריכוז ATX לבין השפעה אנטי-ריבוי על תאים אלה לאחר 24 שעות. עם זאת, מתוך תאים אלה, CBRH-7919 היה שורת התא הרגישה ביותר ל- ATX עם ערך IC50 של 39 מיקרומטר. במחקר נפרד, ג'אנג ואח '. [18] השווה את ההשפעה מעכבת הגדילה של ATX עם קרוטנואידים אחרים כגון β-קרוטן, קפסנטין וביקסין על תאי לוקמיה K562. הם מצאו שכאשר טופלו תאי K562 בריכוזים נמוכים של קרוטנואידים (5 ו -10 מיקרומטר), ATX היה היעיל ביותר לעכב את צמיחת התאים בין ארבעת סוגי הקרוטנואידים, ואחריו ביקסין, β-קרוטן וקפסנטין לפי הסדר. בנוסף, הוכח כי ATX מעכב התפשטות במודל אוגרים של סרטן הפה על ידי ויסות הביטוי של ציקלין D1 והתרבות אנטיגן גרעיני של תאים (PCNA) [27] ומפחית את כדאיות התאים בתאי סרטן המעי הגס HCT-116 במינון ו נימוסים תלויי זמן [28]. 

לכן, ATX מפגין השפעה אנטי-ריבולית ברורה בסרטן. יתר על כן, מספר מחקרים הראו כי התאים הנורמליים לא הושפעו/פחות מושפעים מהתאים הסרטניים על ידי ATX. לדוגמה, למרות ש- ATX עיכב באופן משמעותי את התפשטות שורות התאים CBRH-7919, SHZ-88 ולואיס, הוא השפיע מעט על HL-7702, קו הפטוציטים אנושי תקין [19], דבר המצביע על השפעות דיפרנציאליות של ATX ומיקוד ממוקד של סרטן תאים.

אפופטוזיס

אפופטוזיס הוא תהליך של מוות תאים מתוכנת (PCD) המתרחש באורגניזמים רב תאיים וכולל אירועים תאיים רבים, לרבות פיצול גרעיני, התלקחות תאית, פיצול DNA כרומוזומלי ובסופו של דבר מוות של תאים [29,30]. במצב פיזיולוגי, אפופטוזיס מתבצעת בתהליך מוסדר, המעניקה יתרון במהלך מחזור החיים של אורגניזמים. עם זאת, אם מתרחשת אפופטוזיס בתאי הגידול, נפח הגידול יפחת, ובכך יקטין את נטל הגידול ויעלה את תוחלת החיים [31,32]. בהקשר זה, ההשפעה של ATX על אפופטוזיס מעניינת ונחקרה על ידי חוקרים. התוצאות שהושגו על ידי Song et al. [19] הראה כי שיא משמעותי של היפודיפלואיד המעיד על אפופטוזיס זוהה על ידי cytometry זרימה כאשר התאים טופלו ב- ATX. יתר על כן, ATX גרם לשינויים במורפולוגיה של המיטוכונדריה, בפוטנציאל הטרנסממברני ובשרשרת הנשימה ובחלבונים אפופטוטיים מוסדרים במיטוכונדריה כגון לימפומה של תאי B (Bcl-2) וחלבון X הקשור ל- Bcl-2 (Bax). במודל אוגר של סרטן הפה, Kavitha et al. [14] דיווחו כי ATX יכול לגרום לאפופטוזיס מיטוכונדריאלי בתיווך caspase על ידי הורדת ויסות הביטוי של Bcl-2 אנטי-אפופטוטי, מקדם מוות הקשור ל- p-Bcl-2 (רע) ו- survivin ו- up-regulating Bax pro-apoptotic Bax ו- רע, מלווה בזרימה של Smac/Diablo וציטוכרום c לתוך הציטוזול ומחשוף פולימראז (ADP-ribose) פולימראז (PARP). במחקר אחר, ATX הפחית את הביטוי של Bcl-2, לימפומה B-cell-extra large (Bcl-xL) ו- c-myc תוך הגדלת רמת Bax ו- non-גרורות 23-1 (nm23-1) בקרצינומה הפטו-תאית קו התא [20]. יחדיו, נתונים אלה מצביעים על כך ש- ATX יכול לעורר אפופטוזיס בתיווך מיטוכונדריה בתאים סרטניים.

מחקרים עד כה התמקדו רק בהשפעת ATX במסלול אפופטוזיס מיטוכונדריה. עם זאת, בהתאם לגירויים שונים של מוות תאי, ניתן לחלק אפופטוזיס למסלול פנימי (מסלול מוות מיטוכונדריאלי) ולמסלול חיצוני (מסלול קולטני מוות). מסלול המוות המיטוכונדריאלי נשלט על ידי בני משפחת Bcl-2, כולל חלבונים Bcl-2, Bad, Bax, Bid ו- Btf על הממברנה המיטוכונדרית. לעומת זאת, מסלול קולטן המוות מתווך על ידי Fas (CD95) ו- Fas-ligand [33,34]. לפיכך, האם ATX יכול לגרום לאפופטוזיס חיצונית עדיין לא ברור ויש צורך במחקרים נוספים כדי להבהיר זאת.

מעניין שאף על פי ש- ATX גרם לאפופטוזיס בסוגי סרטן שונים, הוא דיכא אפופטוזיס המושרה על ידי 6-OHDA ומעכב בצורה בולטת תפקודים מיטוכונדריאליים הנגרמים על ידי 6-OHDA, כולל הפחתת פוטנציאל הממברנה והמחשוף של caspase-9, caspase-3, poly (ADP-ribose ) פולימראז (PARP) בשורת תאים נוירובלסטומה אנושית SH-SY5Y [5]. הפערים עשויים לנבוע מהמשחקים המורכבים והמגוונים בין ATX לאפופטוזיס. בהתאם לסוגי תאים שונים, ל- ATX עשויות להיות השפעות שונות על אפופטוזיס. 

נוגד חמצון

מתח חמצוני נפתח בייצור רדיקלים חופשיים ומיני חמצן תגוביים (ROS). חוסר איזון בחמצון, בשל ייצור חריג של ROS ו/או פונקציונליות נוגדת חמצון, תורם להתקדמות הגידול ומהווה סימן היכר למספר סוגי סרטן [35,36]. ROS עשוי להשתתף בייזום, התקדמות והתפשטות סרטן המשמשים שליחים משניים בהפעלה ותחזוקה של מסלולי איתות ספציפיים [36]. 

סוג זה של מולקולות חמצון יכול להיות מעוכב על ידי נוגדי חמצון אנדוגניים ואקסוגניים כגון ATX. הוכח כי ATX החליש את ייצור ה- O2 תאיים על ידי שיקום פעילות הרשת האנטי-חמצונית של סופר-חמצן דיסמוטאז (SOD) וקטלאז (CAT), ובכך הפך את הליפופוליסכריד (LPS) המושרה וייצור ROS בתאי U937 [37]. במקרה אחר, ATX עיכב את התפשטות התאים, גרם לאפופטוזיס של תאים והפריע להתקדמות מחזור התא בתאי K562 לוקמיה באמצעות הפעלה של מסלול נוגד חמצון בתיווך Nrf2 [18]. לפיכך, מתח חמצוני יכול להיות מתווכי מפתח המקשרים בין ATX לבין התפשטות, מחויבות אפופטוטית. 

עם זאת, מחקרים אחרונים דיווחו על ההשפעות הפרו-חמצוניות של כמה קרוטנואידים על תאים סרטניים עם יצירת רדיקלים חופשיים. קים ואח '. [38] הבחינו בעיכוב הגדילה בשורות תאי לוקמיה על ידי fucoxanthin וייחסו אותו ליצירת ROS על ידי fucoxanthin המוביל לאפופטוזיס. לכן, ATX עשויה גם להציג את ההשפעות האנטי-סרטניות שלה באמצעות הפעלה של ROS. עם זאת, אף מחקר לא הוכיח פעולה זו עד כה. לכן, יש צורך במחקרים נוספים להבהרת מנגנון זה. 

נוגד דלקת

תפקיד הדלקת בהתפתחות סרטן תואר לראשונה על ידי רודולף וירצ'וב בשנת 1863 [39]. הדלקת היא חלק מהתגובה הביולוגית המורכבת של רקמות הגוף לגירויים מזיקים ומאופיינת בעלייה כללית ברמות הפלזמה וביכולת התא לייצר ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון אינטרלוקין -6 (IL-6), אינטרלוקין -1 (IL- 1) וגורם נמק הגידול-α (TNF-α) [40,41]. זה מכליל מצב פרו-דלקתי, תוך אינטראקציה עם הרקע הגנטי והגורמים הסביבתיים, שעשוי לעורר את הופעת הסרטן [42,43]. עדויות בשפע תומכות בהנחת היחס לכך שסרטן מסוגים שונים נגרמים כתוצאה ממחלות דלקתיות [44,45,46] ותרופות אנטי דלקתיות כגון אספירין או מעכבי cyclooxygenase-2 (COX-2) יכולות להפחית את הישנות הגידול [47,48]. ההשפעה של ATX על דלקת נחקרה גם בסרטן. Speranza ואח '. [37,49] דיווחו כי בקו התא U937, ATX עיכבה הפעלה המושרה על ידי ROS של גורם שעתוק גורם-κB (NF-κB), אשר בתורו דיכאה ביעילות את ייצור ציטוקינים דלקתיים כגון IL-1β, IL -6 ו- TNF-α, באמצעות שחזור רמות פיזיולוגיות של SHP-1. יתר על כן, Yasui et al. [17] הציע כי ATX תזונתי מעכב באופן משמעותי את התרחשותם של כיבים ברירית המעי הגס, קריפטות דיספלסטיות ואדנוקרצינומה המעי הגס הקשורה לקוליטיס ולסרטן המעי הגס הקשור לקוליטיס בעכברים. הם הציעו כי דיכוי ציטוקינים דלקתיים כגון גורם גרעיני-κB (NF-κB), TNF-α, IL-1β, IL-6 ו- COX-2 תרמו להשפעה האנטי-סרטנית של ATX. מאחר ודלקת משפיעה על כל שלבי הסרטן, למשל, הגדלת הסיכון ההתחלתי, התחלת המוטציה הגנטית הראשונית, תמיכה בהתקדמות הגידול וקידום פלישה וגרורות, היא יכולה להיות המטרה העיקרית של ATX.

פלישה והגירה

פלישה והגירה הם שני תהליכים מרכזיים בהתפתחות סרטן [50]. כדי לפלוש לרקמות שמסביב ולגרור, תאים סרטניים ממאירים מתנתקים מהגידול הראשוני, מתחברים ומשפילים חלבונים המרכיבים את המטריצה החוץ -תאית שמסביב (ECM) [51]. אז תאים סרטניים בורחים מאתר הגידול המקורי ונודדים לחלקים אחרים של הגוף דרך מערכת הלימפה, זרם הדם או בהרחבה ישירה [52]. בתהליך זה, מטלופרוטאיזות מטריקס (MMP) ממלאות תפקיד מכריע. MMPs הם אנדופפטידאזים המחייבים אבץ שיכולים לקדם נדידת תאים סרטניים ופלישה על ידי פירוק ה- ECM [53]. לעומת זאת, מעכב רקמות של metalloproteinases (TIMPs) הם מעכבים אנדוגניים של האנדופפטידאזים התלויים באבץ של MMPs [54]. במודל אוגרים של סרטן הפה, קובשיק ואח '. [27] חקר את ההשפעות של ATX על הביטוי של MMP-2 ו- MMP-9. אלה MMPs היו ביטוי יתר בתאים סרטניים והידרדרות ECM במהלך פלישת סרטן. הטיפול ב- ATX גרם לירידה ברמות ה- mRNA והחלבון של MMP-2 ו- MMP-9. מלבד MMPs, הם גם חקרו TIMP-1 וחלבון עשיר בציסטאין המשרה היפוך עם מוטיבים קאזאליים (RECK), מעכבי אנדוגנים של MMPs. ATX הגדיל את רמות החלבון של TIMP-1 ו- RECK, דבר המצביע על השפעות העיכוב של ATX על פלישה וגרורות. כמו כן נמצא כי ATX מדכא פלישה בקריסצינוגנזה של המעי הגס של חולדות [16] ו- AH109A מיימת את קו התא של hepatoma [55] באמצעות אפנון ביטויים של MMPs. לפיכך, על ידי עיכוב גורמי פלישה, ATX עשוי להיות בעל ערך במניעת פלישת תאים סרטניים וגרורות.

 

תקשורת תאיים תאית (GJIC)

GJIC הוא מבני ממברנה העשויים מערוצים בין -תאיים המאפשרים דיפוזיה של מולקולות הידרופיליות קטנות מהציטופלזמה לציטופלסמה, וכתוצאה מכך תיאום מטבולי וחשמלי [56]. הוא מסדיר את התקשורת בין תאים של איבר, ומאפשר תקשורת ישירה בין הציטופלזמה של תאים ללא מעבר דרך החלל החוץ -תאי, ומאפשר לתאים להשיג מטרה/מטבולית משותפת ומשולבת [57]. תעלות צומת הפער (GJ) בחוליות נוצרות על ידי קונקסינים (Cxs), משפחת חלבונים עם לפחות 21 חברים בבני אדם [58]. כל ערוץ נוצר על ידי שני המניקלים שהם הקסאמים של חלבוני יחידת משנה הומולוגיים [56]. באופן כללי, אובדן GJIC נקשר לפתולוגיות כגון סרטן, נזק סלולרי ודלקות [59]. מחקרים הראו שיפור של GJIC על ידי טיפול ב- ATX. היקס ואח '. [60] דיווח כי במודל של תאי C3H/10T1/2 עובריים של עכבר פיברוובלסט עכבר שנחשפו לפתרונות מימיים או מימיים/אתנול, ביטוי ATX מוסדר של חלבון Cx43, היווצרות מוגברת של פלאקים חיסוניים Cx43 באזורים של קרום הפלזמה התואמים לוקליזציה של GJ והגדלת GJIC, שעלולה לגרום לעיכוב של טרנספורמציה ניאופלסטית במבחנה של תאים 10T1/2 וכן הפחתת גידול של גידולים אנושיים בקסנוגרפטים. יתר על כן, ATX עיכב טרנספורמציה ניאופלסטית המושרה על ידי מתילכולנתרן על ידי ויסות GJIC והגברת ביטוי חלבון Cx43 [61]. בנוסף, Daubrawa et al., צפו גם ב- GJIC מוגבר בפיברובלסטים אנושיים ראשוניים בתגובה ל- ATX [62].

 

NF-κB

NF-comprisesB כולל משפחה של גורמי שעתוק, המסדירים באופן חיובי את ביטוי הגנים המעורבים בתגובות דלקתיות ואחרות על ידי קישור למקדמיהם [63,64]. בנוסף, מחקרים הראו כי NF-canB יכול לשלוט בשגשוג תאים על ידי גרימת גורמי גדילה [65,66]. NF-κB שימש גם כווסת חיובי להתקדמות מחזור התא מכיוון שהוא יכול להפעיל ציקלין D1 ו- c-myc [67,68]. יתר על כן, NF-κB עיכב PCD באמצעות ויסות של בני משפחת Bcl-2 [69]. פעילות NF-κB יכולה גם להוביל לעלייה באנגיוגנזה ולגרורות באמצעות ויסות של כימוקינים, כולל גורם גדילה אנדותל בכלי הדם (VEGF), IL-8 ו- MMPs [70,71]. לכן, NF-κB הפך לאחד היעדים החשובים ביותר של טיפול בסרטן ותרופות המדכאות את מסלול ה- NF-mayB עשויות להיות חיוניות לטיפול בסרטן. גופטה ואח '. [72] דיווחו כי הטריטרפנואידים החלישו את ביטוי החלבונים הקשורים להתרבות (ציקלין D1), אפופטוזיס (Bcl-2, Bcl-xL), פלישה (MMP-9) ואנגיוגנזה (VEGF), אשר כולם מוסדרים על ידי NF-κB .

 

ההשפעה של ATX על NF-κB נחקרה גם כן. Nagendraprabhu et al. [16] דיווחו כי ATX הציגה השפעות אנטי סרטניות על סרטן המעי הגס של חולדה המושרה על ידי DMH על ידי גרימת אפופטוזיס ויסות ביטויי NF-κB. דווח כי מעכב COX-2 סלקטיבי, etoricoxib, מפחית את הביטוי של חלבון NF-κB ומעכב ACH המעיד על ידי DMH בחולדות. יתר על כן, ATX עיכב את האותות NF-κB ו- Wnt על ידי הורדת האנרגיה הרגולטורית המרכזית IKKβ ו- GSK-3β, מה שהוביל לאפופטוזיס מיטוכונדריאלי בתיווך קספאז [14]. בנוסף, מסלול האותות NF-playedB מילא תפקיד חשוב בקרצינוגנזה של המעי הגס הקשור לקוליטיס ועשוי להוות יעד פוטנציאלי לסרטן המעי הגס הקשור לקוליטיס [17].

 

המתווכים בין ATX ל- NF-κB לא הובהרו במלואם, אך הספרות העדכנית הצביעה על כך ש- ROS עשוי להיות מעורב באי-ביטול NF-κB. לדוגמה, חומצה גמבוגית גרמה לאפופטוזיס תלויה במתח חמצוני ואוטופגיה בשורות תאי סרטן שלפוחית השתן על ידי ביטול הפעלת NF-κB. השפעות ההשבתה של חומצה גמבוגית על NF-κB הייתה באמצעות עיכוב בתיווך ROS של זרחון IκB-α [73]. לפיכך, ATX עשוי גם להסדיר NF-κB באמצעות ROS, אך עד כה לא הוסבר כיצד ATX מתווך NF-κB. למרות שהקשר בין ATX ל- NF-remainsB נותר לא ברור, NF-κB עשוי להיות יעד מרכזי של ATX בטיפול בסרטן.

 

מתמרים אותות ומפעילים של תעתוק 3 (JAK/STAT-3)

 

מסלול האיתות של JAK/STAT הוא מפל פלוטרופי המשמש להעברת שלל אותות להתפתחות והומאוסטזיס בבעלי חיים [74]. איתות דרך מסלול JAK/STAT עלול להוביל להתפשטות תאים, פלישה והתמיינות [75,76], וכתוצאה מכך מחלות פתולוגיות כגון סרטן [77], אלרגיה [78], מחלת כליות [79] ומחלות כבד [80,81] ]. משפחת חלבוני STAT מכילה 7 חברים כולל STAT 1, 2, 3, 4, 5A, 5B ו- 6 [82]. מבין החלבונים הללו, ההפעלה המכוננת של STAT-3 נמצאת בדרך כלל בתאים סרטניים, כולל מיאלומה נפוצה [83], לוקמיה [84] וסרטן הערמונית [85]. STAT-3 מופעל על ידי זרחון באמצעות JAK והפעלת STAT-3 היא שלב קריטי במסלול האפופטוזיס.

 

קושיק ואח '. [27] ניסו להבהיר את מנגנון הפעולה האנטי-ריבולית, הפלישה והאנגיוגנזה של ATX על ידי לימוד מסלול האיתות JAK-2/STAT-3. הם מצאו כי ATX מעכב אירועי מפתח באותות JAK-2/STAT-3, במיוחד זרחון STAT-3 ולאחר מכן טרנסלוקציה גרעינית של STAT-3, מה שהוביל להפחתת וויסות של גני מטרה מסוג STAT-3 המעורבים בהתפשטות תאים (ציקלין D1, PCNA ), פלישה ואנגיוגנזה (MMP-2, MMP-9) ואנגיוגנזה (VEGF, VEGFR2), וכתוצאה מכך מעכבים את התפתחות הגידול והתקדמותו. שיר ואח '. [20] ציינו גם שחלבון אפופטוטי מווסת ATX כמו Bcl-2, Bcl-xL, c-myc ו- Bax באמצעות דיכוי מסלול איתות JAK-1/STAT-3.

 

מלבד JAK/STAT-3, ישנן מספר צורות אחרות של JAKs-STAT, כולל JAK-1/3-STAT-6, JAK-1/2-STAT-1/3/5 וכן הלאה. הנתונים האחרונים הצביעו גם על תפקיד של JAK-3/STAT [86] ו- JAK/STAT-5 [87] בפתוגנזה של סרטן. לדוגמה, Gallipoli et al. [88] דיווחו כי שילוב של nilotinib עם ruxolitinib עלול לגרום לאפופטוזיס בתאי גזע כרוניים של לוקמיה מיאלואידית (CML) באמצעות עיכוב מסלול איתות JAK-2/STAT-5. עם זאת, אף דיווח לא חקר את ההשפעות של ATX על צורות אלה של JAKs-STATs, ולכן נותר לחקור.

כתוב את הכותרת כאן

References

1. Pashkow F.J., Watumull D.G., Campbell C.L. Astaxanthin: A novel potential treatment for oxidative stress and inflammation in cardiovascular disease. Am. J. Cardiol. 2008;101:58D–68D. doi: 10.1016/j.amjcard.2008.02.010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

2. Miki W., Yamaguchi K., Konosu S. Comparison of carotenoids in the ovaries of marine fish and shellfish. Comp. Biochem. Physiol. B. 1982;71:7–11. doi: 10.1016/0305-0491(82)90167-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

3. Guerin M., Huntley M.E., Olaizola M. Haematococcus astaxanthin: Applications for human health and nutrition. Trends Biotechnol. 2003;21:210–216. doi: 10.1016/S0167-7799(03)00078-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

4. Zhang X.S., Zhang X., Zhou M.L., Zhou X.M., Li N., Li W., Cong Z.X., Sun Q., Zhuang Z., Wang C.X., et al. Amelioration of oxidative stress and protection against early brain injury by astaxanthin after experimental subarachnoid hemorrhage. J. Neurosurg. 2014;121:42–54. doi: 10.3171/2014.2.JNS13730. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5. Ikeda Y., Tsuji S., Satoh A., Ishikura M., Shirasawa T., Shimizu T. Protective effects of astaxanthin on 6-hydroxydopamine-induced apoptosis in human neuroblastoma SH-SY5Y cells. J. Neurochem. 2008;107:1730–1740. doi: 10.1111/j.1471-4159.2008.05743.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

6. Liu X., Shibata T., Hisaka S., Osawa T. Astaxanthin inhibits reactive oxygen species-mediated cellular toxicity in dopaminergic SH-SY5Y cells via mitochondria-targeted protective mechanism. Brain Res. 2009;1254:18–27. doi: 10.1016/j.brainres.2008.11.076. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

7. Shen H., Kuo C.C., Chou J., Delvolve A., Jackson S.N., Post J., Woods A.S., Hoffer B.J., Wang Y., Harvey B.K. Astaxanthin reduces ischemic brain injury in adult rats. FASEB J. 2009;23:1958–1968. doi: 10.1096/fj.08-123281. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

8. Wu Q., Zhang X.S., Wang H.D., Zhang X., Yu Q., Li W., Zhou M.L., Wang X.L. Astaxanthin activates nuclear factor erythroid-related factor 2 and the antioxidant responsive element (Nrf2-ARE) pathway in the brain after subarachnoid hemorrhage in rats and attenuates early brain injury. Mar. Drugs. 2014;12:6125–6141. doi: 10.3390/md12126125. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

9. Zhang X.S., Zhang X., Wu Q., Li W., Zhang Q.R., Wang C.X., Zhou X.M., Li H., Shi J.X., Zhou M.L. Astaxanthin alleviates early brain injury following subarachnoid hemorrhage in rats: Possible involvement of Akt/bad signaling. Mar. Drugs. 2014;12:4291–4310. doi: 10.3390/md12084291. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

10. Lu Y.P., Liu S.Y., Sun H., Wu X.M., Li J.J., Zhu L. Neuroprotective effect of astaxanthin on H(2)O(2)-induced neurotoxicity in vitro and on focal cerebral ischemia in vivoBrain Res. 2010;1360:40–48. doi: 10.1016/j.brainres.2010.09.016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

11. Gross G.J., Lockwood S.F. Cardioprotection and myocardial salvage by a disodium disuccinate astaxanthin derivative (Cardax) Life Sci. 2004;75:215–224. doi: 10.1016/j.lfs.2003.12.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

12. Lauver D.A., Lockwood S.F., Lucchesi B.R. Disodium Disuccinate Astaxanthin (Cardax) attenuates complement activation and reduces myocardial injury following ischemia/reperfusion. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005;314:686–692. doi: 10.1124/jpet.105.087114. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

13. Fassett R.G., Coombes J.S. Astaxanthin, oxidative stress, inflammation and cardiovascular disease. Future Cardiol. 2009;5:333–342. doi: 10.2217/fca.09.19. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

14. Kavitha K., Kowshik J., Kishore T.K., Baba A.B., Nagini S. Astaxanthin inhibits NF-kappaB and Wnt/beta-catenin signaling pathways via inactivation of Erk/MAPK and PI3K/Akt to induce intrinsic apoptosis in a hamster model of oral cancer. Biochim. Biophys. Acta. 2013;1830:4433–4444. doi: 10.1016/j.bbagen.2013.05.032. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

15. Tanaka T., Morishita Y., Suzui M., Kojima T., Okumura A., Mori H. Chemoprevention of mouse urinary bladder carcinogenesis by the naturally occurring carotenoid astaxanthin. Carcinogenesis. 1994;15:15–19. doi: 10.1093/carcin/15.1.15. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

16. Nagendraprabhu P., Sudhandiran G. Astaxanthin inhibits tumor invasion by decreasing extracellular matrix production and induces apoptosis in experimental rat colon carcinogenesis by modulating the expressions of ERK-2, NFkB and COX-2. Investig. New Drugs. 2011;29:207–224. doi: 10.1007/s10637-009-9342-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

17. Yasui Y., Hosokawa M., Mikami N., Miyashita K., Tanaka T. Dietary astaxanthin inhibits colitis and colitis-associated colon carcinogenesis in mice via modulation of the inflammatory cytokines. Chem. Biol. Interact. 2011;193:79–87. doi: 10.1016/j.cbi.2011.05.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

18. Zhang X., Zhao W.E., Hu L., Zhao L., Huang J. Carotenoids inhibit proliferation and regulate expression of peroxisome proliferators-activated receptor gamma (PPARgamma) in K562 cancer cells. Arch. Biochem. Biophys. 2011;512:96–106. doi: 10.1016/j.abb.2011.05.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

19. Song X.D., Zhang J.J., Wang M.R., Liu W.B., Gu X.B., Lv C.J. Astaxanthin induces mitochondria-mediated apoptosis in rat hepatocellular carcinoma CBRH-7919 cells. Biol. Pharm. Bull. 2011;34:839–844. doi: 10.1248/bpb.34.839. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

20. Song X., Wang M., Zhang L., Zhang J., Wang X., Liu W., Gu X., Lv C. Changes in cell ultrastructure and inhibition of JAK1/STAT3 signaling pathway in CBRH-7919 cells with astaxanthin. Toxicol. Mech. Methods. 2012;22:679–686. doi: 10.3109/15376516.2012.717119. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

21. Pinton P., Rizzuto R. p66Shc, oxidative stress and aging: Importing a lifespan determinant into mitochondria. Cell Cycle. 2008;7:304–308. doi: 10.4161/cc.7.3.5360. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

22. Ostan R., Lanzarini C., Pini E., Scurti M., Vianello D., Bertarelli C., Fabbri C., Izzi M., Palmas G., Biondi F., et al. Inflammaging and Cancer: A Challenge for the Mediterranean Diet. Nutrients. 2015;7:2589–2621. doi: 10.3390/nu7042589. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

23. Liu Y., Yang H., Chen T., Luo Y., Xu Z., Li Y., Yang J. Silencing of Receptor Tyrosine Kinase ROR1 Inhibits Tumor-Cell Proliferation via PI3K/AKT/mTOR Signaling Pathway in Lung Adenocarcinoma. PLoS ONE. 2015;10:e0127092. doi: 10.1371/journal.pone.0127092. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

24. Park G.B., Hur D.Y., Kim D. Combining CAL-101 with Celecoxib Enhances Apoptosis of EBV-transformed B-Cells Through MAPK-induced ER Stress. Anticancer Res. 2015;35:2699–2708. [PubMed] [Google Scholar]

25. Xu C., Sun X., Qin S., Zheng Z., Xu S., Luo G., Liu P., Du N., Zhang Y., Liu D., et al. Let-7a regulates mammosphere formation capacity through Ras/NF-kappaB and Ras/MAPK/ERK pathway in breast cancer stem cells. Cell Cycle. 2015;14:1686–1697. doi: 10.1080/15384101.2015.1030547. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

26. Lauffenburger D.A., Horwitz A.F. Cell migration: A physically integrated molecular process. Cell. 1996;84:359–369. doi: 10.1016/S0092-8674(00)81280-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

27. Kowshik J., Baba A.B., Giri H., Deepak Reddy G., Dixit M., Nagini S. Astaxanthin inhibits JAK/STAT-3 signaling to abrogate cell proliferation, invasion and angiogenesis in a hamster model of oral cancer. PLoS ONE. 2014;9:e109114. doi: 10.1371/journal.pone.0109114. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

28. Palozza P., Torelli C., Boninsegna A., Simone R., Catalano A., Mele M.C., Picci N. Growth-inhibitory effects of the astaxanthin-rich alga Haematococcus pluvialis in human colon cancer cells. Cancer Lett. 2009;283:108–117. doi: 10.1016/j.canlet.2009.03.031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

29. Lo A.C., Woo T.T., Wong R.L., Wong D. Apoptosis and other cell death mechanisms after retinal detachment: Implications for photoreceptor rescue. Ophthalmologica. 2011;226(Suppl. 1):10–17. doi: 10.1159/000328206. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

30. Elmore S. Apoptosis: A review of programmed cell death. Toxicol. Pathol. 2007;35:495–516. doi: 10.1080/01926230701320337. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

31. Zhang X., Chen Y., Jenkins L.W., Kochanek P.M., Clark R.S. Bench-to-bedside review: Apoptosis/programmed cell death triggered by traumatic brain injury. Crit. Care. 2005;9:66–75. doi: 10.1186/cc2950. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

32. Ouyang L., Shi Z., Zhao S., Wang F.T., Zhou T.T., Liu B., Bao J.K. Programmed cell death pathways in cancer: A review of apoptosis, autophagy and programmed necrosis. Cell Prolif. 2012;45:487–498. doi: 10.1111/j.1365-2184.2012.00845.x. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

33. Hu S., Vincenz C., Buller M., Dixit V.M. A novel family of viral death effector domain-containing molecules that inhibit both CD-95- and tumor necrosis factor receptor-1-induced apoptosis. J. Biol. Chem. 1997;272:9621–9624. doi: 10.1074/jbc.272.28.17255. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

34. Cohen G.M. Caspases: The executioners of apoptosis. Biochem. J. 1997;326 (Pt 1):1–16. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

35. Glasauer A., Chandel N.S. Targeting antioxidants for cancer therapy. Biochem. Pharmacol. 2014;92:90–101. doi: 10.1016/j.bcp.2014.07.017. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

36. Cairns R.A., Harris I.S., Mak T.W. Regulation of cancer cell metabolism. Nat. Rev. Cancer. 2011;11:85–95. doi: 10.1038/nrc2981. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

37. Franceschelli S., Pesce M., Ferrone A., de Lutiis M.A., Patruno A., Grilli A., Felaco M., Speranza L. Astaxanthin treatment confers protection against oxidative stress in U937 cells stimulated with lipopolysaccharide reducing O2- production. PLoS ONE. 2014;9:e88359. doi: 10.1371/journal.pone.0088359. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

38. Kim K.N., Heo S.J., Kang S.M., Ahn G., Jeon Y.J. Fucoxanthin induces apoptosis in human leukemia HL-60 cells through a ROS-mediated Bcl-xL pathway. Toxicol. in Vitro. 2010;24:1648–1654. doi: 10.1016/j.tiv.2010.05.023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

39. Balkwill F., Mantovani A. Inflammation and cancer: Back to Virchow? Lancet. 2001;357:539–545. doi: 10.1016/S0140-6736(00)04046-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

40. Franceschi C., Bonafe M., Valensin S., Olivieri F., de Luca M., Ottaviani E., de Benedictis G. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000;908:244–254. doi: 10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

41. Franceschi C. Inflammaging as a major characteristic of old people: Can it be prevented or cured? Nutr. Rev. 2007;65 (12 Pt 2):S173–S176. doi: 10.1301/nr.2007.dec.S173-S176. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

42. Franceschi C., Capri M., Monti D., Giunta S., Olivieri F., Sevini F., Panourgia M.P., Invidia L., Celani L., Scurti M., et al. Inflammaging and anti-inflammaging: A systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans. Mech. Ageing Dev. 2007;128:92–105. doi: 10.1016/j.mad.2006.11.016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

43. Cevenini E., Monti D., Franceschi C. Inflamm-ageing. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2013;16:14–20. doi: 10.1097/MCO.0b013e32835ada13. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

44. Coussens L.M., Werb Z. Inflammation and cancer. Nature. 2002;420:860–867. doi: 10.1038/nature01322. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

45. Mantovani A., Allavena P., Sica A., Balkwill F. Cancer-related inflammation. Nature. 2008;454:436–444. doi: 10.1038/nature07205. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

46. Karin M. Nuclear factor-kappaB in cancer development and progression. Nature. 2006;441:431–436. doi: 10.1038/nature04870. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

47. Chia W.K., Ali R., Toh H.C. Aspirin as adjuvant therapy for colorectal cancer—Reinterpreting paradigms. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2012;9:561–570. doi: 10.1038/nrclinonc.2012.137. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

48. Giraldo N.A., Becht E., Remark R., Damotte D., Sautes-Fridman C., Fridman W.H. The immune contexture of primary and metastatic human tumours. Curr. Opin. Immunol. 2014;27:8–15. doi: 10.1016/j.coi.2014.01.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

49. Speranza L., Pesce M., Patruno A., Franceschelli S., de Lutiis M.A., Grilli A., Felaco M. Astaxanthin treatment reduced oxidative induced pro-inflammatory cytokines secretion in U937: SHP-1 as a novel biological target. Mar. Drugs. 2012;10:890–899. doi: 10.3390/md10040890. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

50. Friedl P., Wolf K. Tumour-cell invasion and migration: Diversity and escape mechanisms. Nat. Rev. Cancer. 2003;3:362–374. doi: 10.1038/nrc1075. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

51. Nguyen D.X., Massague J. Genetic determinants of cancer metastasis. Nat. Rev. Genet. 2007;8:341–352. doi: 10.1038/nrg2101. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

52. Guo W., Giancotti F.G. Integrin signalling during tumour progression. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004;5:816–826. doi: 10.1038/nrm1490. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

53. Lu K.W., Chen J.C., Lai T.Y., Yang J.S., Weng S.W., Ma Y.S., Lu P.J., Weng J.R., Chueh F.S., Wood W.G., et al. Gypenosides inhibits migration and invasion of human oral cancer SAS cells through the inhibition of matrix metalloproteinase-2-9 and urokinase-plasminogen by ERK1/2 and NF-kappa B signaling pathways. Hum. Exp. Toxicol. 2011;30:406–415. doi: 10.1177/0960327110372405. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

54. Brew K., Dinakarpandian D., Nagase H. Tissue inhibitors of metalloproteinases: Evolution, structure and function. Biochim. Biophys. Acta. 2000;1477:267–283. doi: 10.1016/S0167-4838(99)00279-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

55. Kozuki Y., Miura Y., Yagasaki K. Inhibitory effects of carotenoids on the invasion of rat ascites hepatoma cells in culture. Cancer Lett. 2000;151:111–115. doi: 10.1016/S0304-3835(99)00418-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

56. Castellano P., Eugenin E.A. Regulation of gap junction channels by infectious agents and inflammation in the CNS. Front. Cell Neurosci. 2014;8:122. doi: 10.3389/fncel.2014.00122. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

57. Evans W.H., Martin P.E. Gap junctions: Structure and function (Review) Mol. Membr. Biol. 2002;19:121–136. doi: 10.1080/09687680210139839. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

58. Lampe P.D., Lau A.F. The effects of connexin phosphorylation on gap junctional communication. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2004;36:1171–1186. doi: 10.1016/S1357-2725(03)00264-4. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

59. Willecke K., Eiberger J., Degen J., Eckardt D., Romualdi A., Guldenagel M., Deutsch U., Sohl G. Structural and functional diversity of connexin genes in the mouse and human genome. Biol. Chem. 2002;383:725–737. doi: 10.1515/BC.2002.076. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

60. Hix L.M., Lockwood S.F., Bertram J.S. Upregulation of connexin 43 protein expression and increased gap junctional communication by water soluble disodium disuccinate astaxanthin derivatives. Cancer Lett. 2004;211:25–37. doi: 10.1016/j.canlet.2004.01.036. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

61. Hix L.M., Frey D.A., McLaws M.D., Osterlie M., Lockwood S.F., Bertram J.S. Inhibition of chemically-induced neoplastic transformation by a novel tetrasodium diphosphate astaxanthin derivative. Carcinogenesis. 2005;26:1634–1641. doi: 10.1093/carcin/bgi121. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

62. Daubrawa F., Sies H., Stahl W. Astaxanthin diminishes gap junctional intercellular communication in primary human fibroblasts. J. Nutr. 2005;135:2507–2511. [PubMed] [Google Scholar]

63. Karin M., Greten F.R. NF-kappaB: Linking inflammation and immunity to cancer development and progression. Nat. Rev. Immunol. 2005;5:749–759. doi: 10.1038/nri1703. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

64. Courtois G., Gilmore T.D. Mutations in the NF-kappaB signaling pathway: Implications for human disease. Oncogene. 2006;25:6831–6843. doi: 10.1038/sj.onc.1209939. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

65. Kang M.R., Kim M.S., Kim S.S., Ahn C.H., Yoo N.J., Lee S.H. NF-kappaB signalling proteins p50/p105, p52/p100, RelA, and IKKepsilon are over-expressed in oesophageal squamous cell carcinomas. Pathology. 2009;41:622–625. doi: 10.3109/00313020903257756. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

66. Karin M., Lin A. NF-kappaB at the crossroads of life and death. Nat. Immunol. 2002;3:221–227. doi: 10.1038/ni0302-221. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

67. Wilken R., Veena M.S., Wang M.B., Srivatsan E.S. Curcumin: A review of anti-cancer properties and therapeutic activity in head and neck squamous cell carcinoma. Mol. Cancer. 2011;10:12. doi: 10.1186/1476-4598-10-12. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

68. Liao D.J., Thakur A., Wu J., Biliran H., Sarkar F.H. Perspectives on c-Myc, Cyclin D1, and their interaction in cancer formation, progression, and response to chemotherapy. Crit. Rev. Oncog. 2007;13:93–158. doi: 10.1615/CritRevOncog.v13.i2.10. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

69. Shakibaei M., Harikumar K.B., Aggarwal B.B. Resveratrol addiction: To die or not to die. Mol. Nutr. Food Res. 2009;53:115–128. doi: 10.1002/mnfr.200800148. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

70. Christiaens I., Zaragoza D.B., Guilbert L., Robertson S.A., Mitchell B.F., Olson D.M. Inflammatory processes in preterm and term parturition. J. Reprod. Immunol. 2008;79:50–57. doi: 10.1016/j.jri.2008.04.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

71. Ono M. Molecular links between tumor angiogenesis and inflammation: Inflammatory stimuli of macrophages and cancer cells as targets for therapeutic strategy. Cancer Sci. 2008;99:1501–1506. doi: 10.1111/j.1349-7006.2008.00853.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

72. Gupta S.C., Prasad S., Reuter S., Kannappan R., Yadav V.R., Ravindran J., Hema P.S., Chaturvedi M.M., Nair M., Aggarwal B.B. Modification of cysteine 179 of IkappaBalpha kinase by nimbolide leads to down-regulation of NF-kappaB-regulated cell survival and proliferative proteins and sensitization of tumor cells to chemotherapeutic agents. J. Biol. Chem. 2010;285:35406–35417. doi: 10.1074/jbc.M110.161984. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

73. Ishaq M., Khan M.A., Sharma K., Sharma G., Dutta R.K., Majumdar S. Gambogic acid induced oxidative stress dependent caspase activation regulates both apoptosis and autophagy by targeting various key molecules (NF-kappaB, Beclin-1, p62 and NBR1) in human bladder cancer cells. Biochim. Biophys. Acta. 2014;1840:3374–3384. doi: 10.1016/j.bbagen.2014.08.019. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

74. Rawlings J.S., Rosler K.M., Harrison D.A. The JAK/STAT signaling pathway. J. Cell Sci. 2004;117:1281–1283. doi: 10.1242/jcs.00963. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

75. Leonard W.J., O’Shea J.J. Jaks and STATs: Biological implications. Annu. Rev. Immunol. 1998;16:293–322. doi: 10.1146/annurev.immunol.16.1.293. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

76. Schindler C., Darnell J.E., Jr. Transcriptional responses to polypeptide ligands: The JAK-STAT pathway. Annu. Rev. Biochem. 1995;64:621–651. doi: 10.1146/annurev.bi.64.070195.003201. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

77. O’Shea J.J., Holland S.M., Staudt L.M. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N. Engl. J. Med. 2013;368:161–170. doi: 10.1056/NEJMra1202117. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

78. Morales J.K., Falanga Y.T., Depcrynski A., Fernando J., Ryan J.J. Mast cell homeostasis and the JAK-STAT pathway. Genes Immun. 2010;11:599–608. doi: 10.1038/gene.2010.35. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

79. Chuang P.Y., He J.C. JAK/STAT signaling in renal diseases. Kidney Int. 2010;78:231–234. doi: 10.1038/ki.2010.158. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

80. Kinoshita S., Ogawa W., Okamoto Y., Takashima M., Inoue H., Matsuki Y., Watanabe E., Hiramatsu R., Kasuga M. Role of hepatic STAT3 in the regulation of lipid metabolism. Kobe J. Med. Sci. 2008;54:E200–E208. [PubMed] [Google Scholar]

81. Mair M., Blaas L., Osterreicher C.H., Casanova E., Eferl R. JAK-STAT signaling in hepatic fibrosis. Front. Biosci. Landmark Ed. 2011;16:2794–2811. doi: 10.2741/3886. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

82. Xu D., Yin C., Wang S., Xiao Y. JAK-STAT in lipid metabolism of adipocytes. JAKSTAT. 2013;2:e27203. doi: 10.4161/jkst.27203. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

83. Zhu S., Wang Z., Li Z., Peng H., Luo Y., Deng M., Li R., Dai C., Xu Y., Liu S., et al. Icaritin suppresses multiple myeloma, by inhibiting IL-6/JAK2/STAT3. Oncotarget. 2015;6:10460–10472. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

84. Curran E., Corrales L., Kline J. Targeting the innate immune system as immunotherapy for acute myeloid leukemia. Front. Oncol. 2015;5:83. doi: 10.3389/fonc.2015.00083. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

85. Bosch-Barrera J., Menendez J.A. Silibinin and STAT3: A natural way of targeting transcription factors for cancer therapy. Cancer Treat. Rev. 2015;41:540–546. doi: 10.1016/j.ctrv.2015.04.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

86. Knecht H., Berger C., Rothenberger S., Odermatt B.F., Brousset P. The role of Epstein-Barr virus in neoplastic transformation. Oncology. 2001;60:289–302. doi: 10.1159/000058523. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

87. Chen C.C., Boxer R.B., Stairs D.B., Portocarrero C.P., Horton R.H., Alvarez J.V., Birnbaum M.J., Chodosh L.A. Akt is required for Stat5 activation and mammary differentiation. Breast Cancer Res. 2010;12:R72. doi: 10.1186/bcr2640. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

88. Gallipoli P., Cook A., Rhodes S., Hopcroft L., Wheadon H., Whetton A.D., Jorgensen H.G., Bhatia R., Holyoake T.L. JAK2/STAT5 inhibition by nilotinib with ruxolitinib contributes to the elimination of CML CD34+ cells in vitro and in vivoBlood. 2014;124:1492–501. doi: 10.1182/blood-2013-12-545640. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

89. Owonikoko T.K., Khuri F.R. Targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway: Biomarkers of success and tribulation. Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book. 2013;33:e395. doi: 10.1200/EdBook_AM.2013.33.e395. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

90. Borders E.B., Bivona C., Medina P.J. Mammalian target of rapamycin: Biological function and target for novel anticancer agents. Am. J. Health Syst. Pharm. 2010;67:2095–2106. doi: 10.2146/ajhp100020. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

91. Yap T.A., Garrett M.D., Walton M.I., Raynaud F., de Bono J.S., Workman P. Targeting the PI3K-AKT-mTOR pathway: Progress, pitfalls, and promises. Curr .Opin. Pharmacol. 2008;8:393–412. doi: 10.1016/j.coph.2008.08.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

92. Liao W.T., Li T.T., Wang Z.G., Wang S.Y., He M.R., Ye Y.P., Qi L., Cui Y.M., Wu P., Jiao H.L., et al. microRNA-224 promotes cell proliferation and tumor growth in human colorectal cancer by repressing PHLPP1 and PHLPP2. Clin. Cancer Res. 2013;19:4662–4672. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0244. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

93. Zheng J., Zou X., Yao J. The antitumor effect of GDC-0941 alone and in combination with rapamycin in breast cancer cells. Chemotherapy. 2012;58:273–281. doi: 10.1159/000341812. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

94. Yothaisong S., Dokduang H., Techasen A., Namwat N., Yongvanit P., Bhudhisawasdi V., Puapairoj A., Riggins G.J., Loilome W. Increased activation of PI3K/AKT signaling pathway is associated with cholangiocarcinoma metastasis and PI3K/mTOR inhibition presents a possible therapeutic strategy. Tumour Biol. 2013;34:3637–3648. doi: 10.1007/s13277-013-0945-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

95. Manning G., Whyte D.B., Martinez R., Hunter T., Sudarsanam S. The protein kinase complement of the human genome. Science. 2002;298:1912–1934. doi: 10.1126/science.1075762. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

96. Younce C.W., Kolattukudy P.E. MCP-1 causes cardiomyoblast death via autophagy resulting from ER stress caused by oxidative stress generated by inducing a novel zinc-finger protein, MCPIP. Biochem. J. 2010;426:43–53. doi: 10.1042/BJ20090976. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

97. Yan J., Feng Z., Liu J., Shen W., Wang Y., Wertz K., Weber P., Long J., Liu J. Enhanced autophagy plays a cardinal role in mitochondrial dysfunction in type 2 diabetic Goto-Kakizaki (GK) rats: Ameliorating effects of (-)-epigallocatechin-3-gallate. J. Nutr. Biochem. 2012;23:716–724. doi: 10.1016/j.jnutbio.2011.03.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

98. Fan S., Qi M., Yu Y., Li L., Yao G., Tashiro S., Onodera S., Ikejima T. P53 activation plays a crucial role in silibinin induced ROS generation via PUMA and JNK. Free Radic. Res. 2012;46:310–319. doi: 10.3109/10715762.2012.655244. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

99. Zhang X., Li X., Li X., Zheng L., Lei L. ANXA1 silencing increases the sensitivity of cancer cells to low-concentration arsenic trioxide treatment by inhibiting ERK MAPK activation. Tumori. 2015;101 doi: 10.5301/tj.5000315. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

100. Baek S.H., Kim C., Lee J.H., Nam D., Lee J., Lee S.G., Chung W.S., Jang H.J., Kim S.H., Ahn K.S. Cinobufagin exerts anti-proliferative and pro-apoptotic effects through the modulation ROS-mediated MAPKs signaling pathway. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 2015;37:265–273. doi: 10.3109/08923973.2015.1027916. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

101. Quintanilla R.A., Utreras E., Cabezas-Opazo F.A. Role of PPAR gamma in the Differentiation and Function of Neurons. PPAR Res. 2014;2014:768594. doi: 10.1155/2014/768594. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

102. Sikka S., Chen L., Sethi G., Kumar A.P. Targeting PPARgamma Signaling Cascade for the Prevention and Treatment of Prostate Cancer. PPAR Res. 2012;2012:968040. doi: 10.1155/2012/968040. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

103. Sporn M.B., Suh N., Mangelsdorf D.J. Prospects for prevention and treatment of cancer with selective PPARgamma modulators (SPARMs) Trends Mol. Med. 2001;7:395–400. doi: 10.1016/S1471-4914(01)02100-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

104. Venkatachalam G., Kumar A.P., Sakharkar K.R., Thangavel S., Clement M.V., Sakharkar M.K. PPARgamma disease gene network and identification of therapeutic targets for prostate cancer. J. Drug Target. 2011;19:781–796. doi: 10.3109/1061186X.2011.568062. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

105. Pignatelli M., Sanchez-Rodriguez J., Santos A., Perez-Castillo A. 15-deoxy-Delta-12,14-prostaglandin J2 induces programmed cell death of breast cancer cells by a pleiotropic mechanism. Carcinogenesis. 2005;26:81–92. doi: 10.1093/carcin/bgh308. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

106. Schumann T., Adhikary T., Wortmann A., Finkernagel F., Lieber S., Schnitzer E., Legrand N., Schober Y., Nockher W.A., Toth P.M., et al. Deregulation of PPARbeta/delta target genes in tumor-associated macrophages by fatty acid ligands in the ovarian cancer microenvironment. Oncotarget. 2015;6:13416–13433. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

107. Zhang N., Chu E.S., Zhang J., Li X., Liang Q., Chen J., Chen M., Teoh N., Farrell G., Sung J.J., et al. Peroxisome proliferator activated receptor alpha inhibits hepatocarcinogenesis through mediating NF-kappaB signaling pathway. Oncotarget. 2014;5:8330–8340. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

108. Dinkova-Kostova A.T., Abramov A.Y. The emerging role of Nrf2 in mitochondrial function. Free Radic. Biol. Med. 2015 doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.04.036. in press. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

109. Sekhar K.R., Freeman M.L. NRF2 promotes survival following exposure to ionizing radiation. Free Radic. Biol. Med. 2015 doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.04.035. in press. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

110. Dinkova-Kostova A.T., Liby K.T., Stephenson K.K., Holtzclaw W.D., Gao X., Suh N., Williams C., Risingsong R., Honda T., Gribble G.W., et al. Extremely potent triterpenoid inducers of the phase 2 response: Correlations of protection against oxidant and inflammatory stress. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102:4584–4589. doi: 10.1073/pnas.0500815102. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

111. Kwak M.K., Itoh K., Yamamoto M., Sutter T.R., Kensler T.W. Role of transcription factor Nrf2 in the induction of hepatic phase 2 and antioxidative enzymes in vivo by the cancer chemoprotective agent, 3H-1, 2-dimethiole-3-thione. Mol. Med. 2001;7:135–145. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

112. Yan W., Wang H.D., Feng X.M., Ding Y.S., Jin W., Tang K. The expression of NF-E2-related factor 2 in the rat brain after traumatic brain injury. J. Trauma. 2009;66:1431–1435. doi: 10.1097/TA.0b013e318180f5c7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

113. Wang J., Fields J., Zhao C., Langer J., Thimmulappa R.K., Kensler T.W., Yamamoto M., Biswal S., Dore S. Role of Nrf2 in protection against intracerebral hemorrhage injury in mice. Free Radic. Biol. Med. 2007;43:408–414. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2007.04.020. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

114. Osburn W.O., Kensler T.W. Nrf2 signaling: An adaptive response pathway for protection against environmental toxic insults. Mutat. Res. 2008;659:31–39. doi: 10.1016/j.mrrev.2007.11.006. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

115. Hayes J.D., McMahon M. NRF2 and KEAP1 mutations: Permanent activation of an adaptive response in cancer. Trends Biochem. Sci. 2009;34:176–188. doi: 10.1016/j.tibs.2008.12.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

116. Hayes J.D., McMahon M. The double-edged sword of Nrf2: Subversion of redox homeostasis during the evolution of cancer. Mol. Cell. 2006;21:732–734. doi: 10.1016/j.molcel.2006.03.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

117. Kensler T.W., Wakabayashi N. Nrf2: Friend or foe for chemoprevention? Carcinogenesis. 2010;31:90–99. doi: 10.1093/carcin/bgp231. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

118. Homma S., Ishii Y., Morishima Y., Yamadori T., Matsuno Y., Haraguchi N., Kikuchi N., Satoh H., Sakamoto T., Hizawa N., et al. Nrf2 enhances cell proliferation and resistance to anticancer drugs in human lung cancer. Clin. Cancer Res. 2009;15:3423–3432. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2822. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

119. Yamadori T., Ishii Y., Homma S., Morishima Y., Kurishima K., Itoh K., Yamamoto M., Minami Y., Noguchi M., Hizawa N. Molecular mechanisms for the regulation of Nrf2-mediated cell proliferation in non-small-cell lung cancers. Oncogene. 2012;31:4768–4777. doi: 10.1038/onc.2011.628. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

120. Barros M.P., Marin D.P., Bolin A.P., de Cassia Santos Macedo R., Campoio T.R., Fineto C., Jr., Guerra B.A., Polotow T.G., Vardaris C., Mattei R., et al. Combined astaxanthin and fish oil supplementation improves glutathione-based redox balance in rat plasma and neutrophils. Chem. Biol. Interact. 2012;197:58–67. doi: 10.1016/j.cbi.2012.03.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

121. Tanaka T., Shnimizu M., Moriwaki H. Cancer chemoprevention by carotenoids. Molecules. 2012;17:3202–3242. doi: 10.3390/molecules17033202. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

122. During A., Harrison E.H. Intestinal absorption and metabolism of carotenoids: Insights from cell culture. Arch. Biochem. Biophys. 2004;430:77–88. doi: 10.1016/j.abb.2004.03.024. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

123. Kistler A., Liechti H., Pichard L., Wolz E., Oesterhelt G., Hayes A., Maurel P. Metabolism and CYP-inducer properties of astaxanthin in man and primary human hepatocytes. Arch. Toxicol. 2002;75:665–675. doi: 10.1007/s00204-001-0287-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

124. Coral-Hinostroza G.N., Ytrestoyl T., Ruyter B., Bjerkeng B. Plasma appearance of unesterified astaxanthin geometrical E/Z and optical R/S isomers in men given single doses of a mixture of optical 3 and 3′R/S isomers of astaxanthin fatty acyl diesters. Comp. Biochem. Physiol. C Toxicol. Pharmacol. 2004;139:99–110. doi: 10.1016/j.cca.2004.09.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

125. Kidd P. Astaxanthin, cell membrane nutrient with diverse clinical benefits and anti-aging potential. Altern Med. Rev. 2011;16:355–364. [PubMed] [Google Scholar]

126. Reksodiputro A.H. Autophagy. Acta Med. Indones. 2007;39:151–152. [PubMed] [Google Scholar]

127. Patel A.S., Lin L., Geyer A., Haspel J.A., An C.H., Cao J., Rosas I.O., Morse D. Autophagy in idiopathic pulmonary fibrosis. PLoS ONE. 2012;7:e41394. doi: 10.1371/journal.pone.0041394. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

128. Lin N.Y., Beyer C., Giessl A., Kireva T., Scholtysek C., Uderhardt S., Munoz L.E., Dees C., Distler A., Wirtz S., et al. Autophagy regulates TNFalpha-mediated joint destruction in experimental arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2013;72:761–768. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-201671. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

129. Codogno P., Meijer A.J. Autophagy and signaling: Their role in cell survival and cell death. Cell Death Differ. 2005;12(Suppl. 2):1509–1518. doi: 10.1038/sj.cdd.4401751. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

130. Zhang L., Wang H., Zhu J., Xu J., Ding K. Mollugin induces tumor cell apoptosis and autophagy via the PI3K/AKT/mTOR/p70S6K and ERK signaling pathways. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2014;450:247–254. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.05.101. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

131. Zhang L., Wang H., Xu J., Zhu J., Ding K. Inhibition of cathepsin S induces autophagy and apoptosis in human glioblastoma cell lines through ROS-mediated PI3K/AKT/mTOR/p70S6K and JNK signaling pathways. Toxicol. Lett. 2014;228:248–259. doi: 10.1016/j.toxlet.2014.05.015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

132. Shen M., Chen K., Lu J., Cheng P., Xu L., Dai W., Wang F., He L., Zhang Y., Chengfen W., et al. Protective effect of astaxanthin on liver fibrosis through modulation of TGF-beta1 expression and autophagy. Mediat. Inflamm. 2014;2014:954502. doi: 10.1155/2014/954502. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

133. Li J., Xia Y., Liu T., Wang J., Dai W., Wang F., Zheng Y., Chen K., Li S., Abudumijiti H., et al. Protective effects of astaxanthin on ConA-induced autoimmune hepatitis by the JNK/p-JNK pathway-mediated inhibition of autophagy and apoptosis. PLoS ONE. 2015;10:e0120440. doi: 10.1371/journal.pone.0120440. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

134. Hayes A.J., Li L.Y., Lippman M.E. Science, medicine, and the future. Antivascular therapy: A new approach to cancer treatment. BMJ. 1999;318:853–856. doi: 10.1136/bmj.318.7187.853. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

135. Pandya N.M., Dhalla N.S., Santani D.D. Angiogenesis—A new target for future therapy. Vasc. Pharmacol. 2006;44:265–274. doi: 10.1016/j.vph.2006.01.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

136. Li Y., Kuscu C., Banach A., Zhang Q., Pulkoski-Gross A., Kim D., Liu J., Roth E., Li E., Shroyer K.R., et al. microRNA-181a-5p Inhibits Cancer Cell Migration and Angiogenesis via Downregulation of Matrix Metalloproteinase-14. Cancer Res. 2015;75:2674–2685. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-2875. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

137. Casey S.C., Amedei A., Aquilano K., Azmi A.S., Benencia F., Bhakta D., Bilsland A.E., Boosani C.S., Chen S., Ciriolo M.R., et al. Cancer prevention and therapy through the modulation of the tumor microenvironment. Semin. Cancer Biol. 2015 doi: 10.1016/j.semcancer.2015.02.007. in press. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

138. Vredenburgh J.J., Desjardins A., Herndon J.E., 2nd, Dowell J.M., Reardon D.A., Quinn J.A., Rich J.N., Sathornsumetee S., Gururangan S., et al. Phase II trial of bevacizumab and irinotecan in recurrent malignant glioma. Clin. Cancer Res. 2007;13:1253–1259. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2309.

דילוג לתוכן